全身疾患と目

ヘルペス眼感染症

眼瞼ヘルペス(lid herpes)

眼瞼ヘルペスは眼瞼単純ヘルペスと眼部帯状疱疹ヘルペスに分類される。

1.眼瞼単純ヘルペス

眼瞼単純ヘルペスとは

初感染の大部分が乳幼児期で、そのほとんどは不顕性感染である。1~10%は顕性化し初感染像を示すため乳幼児に多い。眼瞼とその周囲の皮膚に臍窩を伴った小水疱を多数認める。眼部帯状疱疹と異なり、皮疹ができる場所は神経支配に一致しない。

Eye Rounds HPより引用

耳前リンパ節腫脹、圧痛を伴う。初感染型では口内炎や口唇ヘルペスの合併や、発熱などの全身症状を伴うことが多いが、再発型では全身症状を伴わないことが多い。皮疹は乾燥して治癒していくが、ときに破れて糜爛(びらん)となる。その後1週間程度で自然治癒する。

眼瞼単純ヘルペスの診断

臨床像から比較的容易に診断可能だが、水疱内容の塗抹標本で以下の3点を確認すると診断を確実にすることが可能となる。

  • ギムザ染色し多核巨細胞を証明すること
  • 蛍光抗体法や酵素抗体法によりウイルス抗原の存在を証明すること
  • PCR、特にリアルタイムPCRによりウイルスDNAを同定すること

※HSV1,2型の両方でなりうるが、1型の方が多い。

眼瞼単純ヘルペスの治療と予後

  • アシクロビル眼軟膏を1日5回塗布し、症状に応じて漸減する
  • ステロイド点眼薬は禁忌
  • 混合感染を予防するため抗菌薬の眼軟膏あるいは点眼を1日3回使用する
  • 重篤ならアシクロビルもしくはバラシクロビル塩酸塩の点滴静注をする
  • 多くの場合瘢痕を残さず治癒し、予後は良い。

2.眼部帯状疱疹とは

水痘帯状ヘルペスウイルス(以下、VZV)による感染症。VZVは50歳以上で特に高齢者や、糖尿病患者、担癌者、ステロイドや免疫抑制薬長期内服などの免疫機能低下例で認める。しかし、健康な人にも発症しうる三叉神経第1枝の支配領域に好発する。

頭痛のほかに神経痛様症状が先行したのち、正中線より片側の眼瞼、前頭部、頭部、鼻部に特有の発疹(浮腫性紅斑+小水疱が出現し集簇して帯状になる)が発症する。眼瞼腫脹や眼周囲の疼痛は強いことが多い。初感染型では口内炎や口唇ヘルペスの合併や、発熱などの全身症状を伴うことが多いが、再発型では全身症状を伴わないことが多い。

治癒過程は眼瞼単純ヘルペスと類似しており、最終的には痂疲化する。鼻背や鼻尖部、眼部は鼻毛様体神経の支配を受けているため、鼻背から鼻尖部にかけて発疹がある場合には、角膜炎、結膜炎など眼疾患合併に注意する(Hutchinsonの法則、60%程度とされる)。

眼部帯状疱疹の所見

急性期
  • 上強膜炎またはびまん性強膜炎とともに角膜周辺部に浸潤性混濁がある。
  • 点状表層角膜炎、偽樹枝状角膜炎(terminal bulb(-) )に伴う実質浮腫を認める。
  • 虹彩萎縮
  • 発症2週後以後になると実質病変が主体となり、多発性角膜上皮混濁、上皮型角膜炎、実質型角膜炎、などを認める。
回復期
  • 一部に限局する結節性強膜炎が残存、遷延化することがある。
  • その他にも結膜炎、上強膜炎、強膜炎、虹彩炎、眼筋麻痺、涙腺炎などがある。

眼部帯状疱疹の診断

上記臨床症状と血清によるウイルス抗体価が診断に有用で、補体結合抗体価が32倍あるいは64倍以上と高値なら可能性が高い。また、ウイルス分離は難しいため、PCRも診断に有効である。

眼部帯状疱疹の治療

急性期にはバラシクロビル内服3000㎎を使用する。眼瞼単純ヘルペスと同様、眼症状があれば加療を行う。上強膜炎、虹彩炎などを伴っていれば必要最小限のステロイド点眼薬も用いる。ただ、早期にやめると再燃する恐れもあるため、漸減しながら長期間で使用する。また、眼合併症は皮疹のピークよりも遅れて生じるため経過観察、あるいはその旨を説明する必要がある。

単純ヘルペス角結膜炎

原因はHSV-1>>>HSV-2であるが、臨床症状に差はない。単純ヘルペス結膜炎は初感染の場合にみられるが、アトピー素因を有する症例カポジ水痘様発疹症に合併する場合などでは成人再活性化例もある。上皮型は上皮のウイルス増殖による病態、実質型はウイルスに対する実質での免疫反応による病態である。

初感染なら眼瞼に特徴的な皮疹を伴うが、再活性化例ではそうとは限らない。結膜炎は耳前リンパ節腫脹を伴う急性濾胞性結膜炎で、片眼性が多い。眼脂は線維素性からやや粘液性で、多くは眼瞼ヘルペスも伴う。病因診断はウイルス分離、PCRを行い、血清抗体価測定でIgMの上昇があれば初感染と診断できる。

鑑別としては流行性角結膜炎が挙げられる。流行性角結膜炎と比較して濾胞は小さいとされるが、鑑別は細隙灯顕微鏡所見では困難である。角膜病変を伴うことがヒントになることもある。治療は眼瞼ヘルペスに準ずる。

単純ヘルペス角膜炎

単純ヘルペス角膜炎の分類

単純ヘルペス角膜炎の病型分類(1次病変(基本型)→2次病変)

1.上皮型

樹枝状角膜炎or地図状角膜炎遷延性角膜上皮欠損

初期は星状角膜炎だが、進行すると樹枝状角膜炎となり、さらに地図状へと変化する。2次病変で遷延性角膜上皮欠損となる。

上皮型の確定診断はウイルス分離が必要だが、設備費や時間、感度も悪いことから通常は行われない。免疫クロマトグラフィ法によるキットは感度は良いが、HSVが病因でなくても三叉神経からのspontaneous sheddingがあるので偽陽性の可能性もある。血清抗体価は除外診断に役立つが、陽性でも診断上の意義は低い。

A. 樹枝状角膜炎

樹枝状角膜炎は木の枝分かれ状を示す特徴的な形態を示す。また、terminal bulbがあり、上皮欠損辺縁部はフルオレセインにて欠損部よりも強く染色される。細隙灯顕微鏡検査と角膜知覚検査、種々のウイルス検査を行う。特に、再発を繰り返すと著明な角膜知覚低下を認める。

 

樹枝状角膜炎
Eye Rounds HPより引用

B. 地図状角膜炎

地図状角膜炎の潰瘍面は溝状陥凹が拡大して平面状になっている。その潰瘍病変の一部に樹枝状断端(dendric tail)など、樹枝状角膜炎の特徴を有することがあり、地図状角膜炎診断のヒントになることがある。

地図状角膜炎
Research Gate HPより引用

C. 遷延性上皮欠損

遷延性上皮欠損はヘルペス性本来の病変ではなく、創傷治癒遅延による二次的病変である。実質の浸潤や菲薄化を伴っていないものが遷延性上皮欠損、実質の障害を伴っているものが栄養障害性角膜潰瘍である。ただし、臨床的に判断するのは難しい。

2.実質型

円板状角膜炎or壊死性角膜炎→栄養障害性角膜潰瘍

実質内に存在するウイルス抗原への免疫反応と考えられていて、角膜所見として抗原抗体反応による免疫輪を認めることがある。

A. 円盤状角膜炎

円板状角膜炎は、きれいな円形の角膜浅層の淡い実質混濁と実質・上皮浮腫を示し、病変中央の角膜後面沈着物毛様充血を伴う。しばしば免疫輪を形成して、中央よりも周辺に強い混濁を示す。また、実質炎症例には虹彩炎、ぶどう膜炎、輪部炎などを合併する症例を認めることがある。再発を繰り返すと、しだいに不整形になり、深層にも混濁を生じるようになる。

Eye Rounds HPより引用

ウイルス証明は上皮型よりも困難なため、涙液などのPCRによるHSV-DNAの証明の有用性が高くなる。治療としては通常のヘルペス治療に加えて、免疫反応があるため0.1%フルメトロン点眼液を用いる。壊死性角膜炎ではこれら薬剤を中止すると、再発・再燃することがあり、改善しても治療を継続する方が良い場合がある。ステロイド結膜下注射は消炎効果は強いが、再発しやすくなるため極力避けた方が良い。

B. 壊死性角膜炎

壊死性角膜炎は円板状角膜炎よりも免疫反応が過剰となり、角膜への血管侵入角膜混濁を認める。通常、ヘルペスが適切にコントロールできていれば生じにくい。

Research Gate HPより引用

C. 栄養障害性角膜潰瘍

ウイルス増殖はないが、上皮の修復が進まない状態である。角膜知覚神経の障害、実質の炎症、抗ウイルス薬の毒性など、様々な要因によって生じる。

アシクロビル眼軟膏を中止し、上皮の治癒を促すため治療用コンタクトレンズ装用、圧迫眼帯、角膜保護点眼薬、フィブロネクチン点眼薬などを用いる。アシクロビル眼軟膏は中止するが、ウイルスが再活性化しないよう、バラシクロビル内服を併用した方が良い。

3.内皮型

角膜内皮炎

角膜内皮に限局した混濁や前房炎症やKPsを認め、二次的に角膜(実質・上皮)浮腫を伴うことがある。ただし、HSVによる内皮炎は実質炎と関連していることが多く、これらを明確に分けることは難しい。

アトピー性皮膚炎(AD)との関連

感染症を起こしやすいことも問題で、黄色ブドウ球菌とHSVが問題となる。ADには重症のヘルペス皮膚感染を生じることがあり、カポジ水痘様発疹(KVE)となる。ADでHSVが問題なる理由として、HSVに対する細胞性免疫不全、正常皮膚と比較してAD患者の皮膚ではHSVが増殖しやすいこと、手で掻くことで皮膚でのHSV感染を広げることが考えられる。

KVEでは眼表面にもHSVの感染が及ぶ可能性が高く、ヘルペス性角膜炎がKVEに合併することがある。また、AD患者は皮膚にHSV感染しているかどうかに関わらず、角膜ヘルペスを起こしやすいことが知られている。AD患者におけるヘルペス性角膜炎は両眼性が多く、主として上皮型で、再発が多く、上皮の修復が遅いために表層実質に瘢痕が残りやすいことが知られている。

水痘角膜炎

水痘罹患後数カ月を経て、片眼に円板状角膜炎の形で、角膜中央の浮腫と混濁を生じることがある。これを水痘角膜炎という。小児期に多いため、発症に気づくのが遅れることも多い。ステロイド点眼とアシクロビル眼軟膏で軽快するが、早期中止で再燃する恐れもある。

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ヒトヘルペスウイルスに対する抗ウイルス薬

1.アシクロビル(ACV)

アシクロビルは1日5回投与し、その後漸減する。ACVはウイルスDNAの複製を阻害することで、単純ヘルペスウイルス(HSV)と水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)の増殖を阻害する。

ACVのVZVに対する抗ウイルス効果はHSVのそれに比べて低く、in vitroではHSVに対するEC₅₀の400倍量を必要とする報告もある。また、ACVは経口投与での吸収が悪い。

副作用として眼瞼結膜炎下方の点状表層角膜炎を生じる。

2.バラシクロビル(VCV)

VCVはACVのプロドラッグで、経口投与での吸収がACVの約3~5倍良くなっている。

3.ガンシクロビル(GCV)

サイトメガロウイルス(CMV)に対する効果を有するが、その他にもHSV-1、HSV-2、Epstein-Barr virus(EBV)、HHV-6に対する効果も確認されている。全身投与で骨髄抑制をきたしうる。

4.バルガンシクロビル(VGCV)

GCVのプロドラックである。

GCVは静注または経口で使用されるが、経口での吸収効率は5.6%と極めて悪い。一方で、VGCVは経口での吸収効率は60.9%に上昇している。

5.トリフルオロチミジン(TFT)

水溶性で角膜透過性も良く、欧米では点眼薬として市販されているが、日本ではまだである。

6.ファムシクロビル(FCV)

ACVよりも効果発現が早く、半減期もACVより長く、HSV、VZVに対して優れた抗ウイルス活性を持つ。

7.アメナメビル

アメナメビルはウイルスDNA複製を阻害する。ACVと作用機序が異なるので、併用することで相乗効果が得られたり、交差耐性が起こらないなどのメリットがある。

アメナメビルはHSV-1、HSV-2、VZVに有効であるが、現時点で適応疾患は帯状疱疹のみとされている。

参考文献

  1. 眼科学第2版
  2. 細隙灯顕微鏡用語活用アトラス事典
  3. クオリファイ5全身疾患と眼(専門医のための眼科診療クオリファイ)
  4. 今日の眼疾患治療指針 第3版
  5. 眼科と薬剤(2019年9月臨時増刊号)
  6. 第125回日本眼科学会総会

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